白癜风能治好吗 http://www.bdfyy999.com/m/ 作为人体最重要的器官之一，心脏是血液在体内流动的引擎，推动血液通过每个器官和组织来提供氧气和各种营养物质。缺血性心脏病是当今世界上发病率和死亡率最高的疾病之一。在成年哺乳动物心脏中，大多数心肌细胞是终末分化的，增殖能力极其有限，这使得心肌梗死等损伤后无法再生心脏。MicroRNAs(miRNAs)是一类非编码单链RNA，参与mRNA沉默和转录后基因表达调控，在心脏发育和心肌细胞增殖中起着至关重要的作用。肌肉特异性miRNAs如miR-1是心肌细胞成熟和生长的关键调控因子，而miR--3p等miRNAs显示出诱导心肌细胞增殖的强大活性。由于其体积小和相对多效性，miRNA作为心脏再生治疗的靶点或工具已经获得了显著的吸引力。越来越多的研究表明过表达或抑制特定的miRNAs可以诱导心肌细胞增殖和心脏再生。在多个物种中发现了促增殖miRNAs的一些共同靶标，如Hippo-Yap信号通路，凸显了miRNAs作为探针解剖生物过程核心调控因子的能力。许多miRNAs已被证明可以改善小鼠心肌梗死后的心脏功能，在猪身上的一项试验也显示了良好的结果。但是，技术上的困难，特别是在运送方法上，以及诸如不受控制的扩散等不利影响仍然存在。
年6月1日,同济大学生命科学与技术学院干细胞前沿科学研究中心魏珂教授在CellRegeneration上发表了题为：miRNAincardiacdevelopmentandregeneration的综述文章。文章就miRNA在心脏发育和再生方面的研究进展进行综述，探讨miRNA调控心肌细胞增殖的机制，并探讨miRNA作为心脏再生治疗新策略的潜力。
microRNA的发生与生物学功能
MicroRNA(miRNA)是一类由内源基因编码的非编码单链RNA(约包含22个核苷酸)，在动物、植物甚至部分原核生物中参与RNA沉默和转录后基因表达的调控。miRNA通过与靶mRNA结合抑制靶基因的表达，主要在3UTR中。每个miRNA可能有多个靶基因，同一基因也可能受多个miRNA调控，形成复杂的调控网络。miRNA形成的基本过程是高度保守的:1)初级miRNA转录产物由RNA聚合酶II转录。2)用Drosha内切酶切pri-miRNA发夹，生成pre-miRNA。3)pre-miRNA随后通过exportin5/RanGTP运输出细胞核并进入细胞质。pre-miRNA被Dicer进一步处理并释放出含有两个互补miRNA的双链miRNA。然后将miRNA双工载入Argonaute蛋白(Ago)中，形成rna诱导的沉默复合物(pre-RISC)。在这一阶段，一条链被降解，另一条链成为成熟的单链miRNA，成熟的miRNA和Ago组成RISC复合体降解靶mRNA。通过将miRNA5端6-8个核苷酸的种子区与mRNA的序列(特别是3-UTR)进行互补，确定靶点。因此，一个基因可以被多个miRNA靶向，一个miRNA可以靶向多个基因。MicroRNA与靶标结合后，可以通过两种转录后沉默机制中的任何一种下调基因表达。大量研究表明，miRNAs在胚胎发育、造血、细胞凋亡、增殖等许多生物过程中发挥着重要作用。miRNAs无一例外地被发现调节心脏发育和再生，并被认为是治疗心脏疾病的工具。
miRNA和心脏发育
miRNA系统在心脏中的总体重要性和要求被证明为处理miRNA成熟的内切酶Dicer，被发现对心脏的发育和生长至关重要。心脏特异性的Nkx2.5-Cre在早期心脏发生过程中特异性地删除了Dicer，导致胚胎第12.5天(E12.5)因心衰而致死。揭示了miRNA系统对心脏正常发育的要求。研究表明miR-1和miR-在协调心脏发育中的关键作用，而miR-1和miR-a以功能冗余的方式调控这些生物加工过程。
图A调节小鼠胚胎心脏发育、出生后生长以及成年心脏稳态的miRNAs。图B调控斑马鱼心脏发育的miRNAs。图CmiRNAs调控心肌细胞从ESCs/iPSCs的体外分化。
microRNA与心肌细胞增殖
由于大多数microRNA通过抑制基因表达来实现细胞功能，对miRNA调控心脏再生的研究肯定可以促进我们对CM增殖的核心调控因子的理解。细胞周期的多个阳性调控因子是心肌细胞中富集的miRNA抑制增殖的靶点和细胞周期负调控因子是miRNAs促进心肌细胞增殖的靶点;然而，有趣的是，不同研究小组发现的许多促进CM增殖的miRNAs都集中在了Hippo-Yap信号通路上。
miRNA和心肌细胞重编程
从已经存在的CMs中通过增殖产生新的CMs的效率仍然很低，尽管有希望的方法包括使用microRNA可以增强这一过程。心脏成纤维细胞，这是丰富的心脏后的心脏损伤，出现在过去几年作为一个可能的来源的新CMs。成纤维细胞不仅可以被重编程为诱导多能干细胞(iPS)细胞，还可以被重编程为其他功能细胞类型，包括心肌细胞。近年来已经报道了几种重编程策略，其中大部分基于心脏特异性转录因子GATA4、MEF2C和TBX5。有趣的是，miRNAs也被证明能够在体内和体外直接诱导成纤维细胞向心肌细胞的细胞重编程。Jayawardena等人确定了肌肉特异性miRNA的组合:miR-1、miR-、miR-和miR-，可以介导心脏成纤维细胞在体外向心肌细胞样细胞重编程。这些结果进一步证明了miRNAs在心脏再生中的强大作用，通过重新利用受损心脏的细胞进行再生。
miRNA在心脏再生中的治疗应用
由于其体积小和相对多效性，microRNA被认为是很有希望用于治疗人类心脏病的候选分子。目前已经有多种方法来探索microRNA在体内治疗的安全性和有效性。miRNAs相对较小的尺寸使其易于传递，miRNAs的短序列使其具有靶向和调控多个基因的能力，因此可以选择最多能性的miRNAs进行进一步的治疗研究。然而，miRNA靶向机制的多重性质也保证了不可避免的副作用，治疗性miRNA的真正的整体安全性和有效性必须在动物模型中进行彻底检查，然后才能转移到人类。尽管多种研究已经证明了几种miRNAs在小动物心脏损伤模型中有很好的再生功效，但只有miR-a-3p在大动物的临床前研究中被报道可以改善心脏功能，而其长期表达会导致致命的心脏骤停。一方面，这凸显了在大型动物上进行临床前试验以确保miRNA治疗的安全性和有效性的重要性，因为它们比小鼠更适合人类。另一方面，强调了进一步理解心肌细胞增殖机制以及miRNA调控这一过程的必要性，从而设计出更好的策略。一种临床可行的心脏病治疗方法必须产生显著的改善，同时将不良反应减少到最低限度，特别是当它针对心脏这样的重要器官时。更好的传递系统，其中剂量，持续时间，靶细胞特异性和毒性可以严格控制，可能能够减少miRNA可能不可避免的副作用，从而提高治疗的安全性。随着小核酸特别是新型脂质纳米粒的输送系统的不断更新，以及细菌微细胞、外泌体等生物载体的不断更新，在不久的将来可能会有更好的miRNA治疗策略。此外，不同的miRNA可能通过靶向不同的基因和途径，构成一个复杂的网络来调节心脏的发育和再生，从而表明鸡尾酒策略可能能够优化miRNA治疗的结果。
结论与展望
经过数十年对miRNA和心脏发育和再生的基础研究，科学家们现在正在继续开展令人兴奋的miRNA治疗促进心脏再生的转化研究。积累的知识将帮助我们设计更好的治疗策略，最终可能导致治疗缺血性心脏病的新的临床应用。研究的主要障碍源于生物学的未知，以及缺乏合适的技术。因此，在临床前和临床环境中成功的转化研究之前，需要对miRNA调控心肌细胞增殖的详细机制进行全面的研究，并开发新的传递技术。
作者简介：
魏珂同济大学转化医学高等研究院特聘研究员
研究领域为干细胞与再生生物学，心肌梗死疾病模型与转化医学和高内涵药物筛选。
年，《细胞再生》(CellRegeneration)经过了编辑队伍和期刊方向调整等大动作后，再度出现在学界同仁的视线中。该杂志是中国细胞生物学学会的官方出版物，采取开放获取（OA）的出版模式，在学会支持下目前不向作者收取发表费用（APC）；致力于促进领域内科学家发表研究成果、交流科研心得，助力推动细胞再生的基础研究及其向临床的转化。
年，中国细胞生物学学会携手SpringerOpen共同出版《细胞再生》，共同打造高质量的出版平台，为广大作者和读者提供更好的服务。
原标题：《miRNA在心脏发育和再生中的作用》
