癌症发生、抵抗和复发的根本原因。选择性消除CSCs，可能会为某些类型的癌症提供潜在的治疗方法。蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMT)家族的各种成员在白血病进展中的作用，这些成员参与表观遗传调控。
年5月3日，中山大学潘景轩及暨南大学靳艳丽共同通讯（暨南大学为第一单位）在CellMetabolism在线发表题为“LossofPRMT7reprogramsglycinemetabolismtoselectivelyeradicateleukemiastemcellsinCML”的研究论文，该研究探讨了PRMT7在维持慢性粒细胞白血病(CML)中的白血病干细胞(LSC)中的作用，因为它在PRMT家族中具有独特的功能。
Prmt7的遗传缺失以及PRMT7小分子特异性抑制剂的开发和测试表明，在CML小鼠模型和人类原代CMLCD34+细胞中，靶向PRMT7可延缓白血病发展并损害LSC的自我更新，而不影响正常造血。从机制上讲，PRMT7的缺失导致甘氨酸脱羧酶的表达减少，导致甘氨酸代谢重新编程以产生甲基乙二醛，这对LSC有害。总之，这些发现将组蛋白精氨酸甲基化与甘氨酸代谢联系起来，同时表明PRMT7作为根除CML中LSCs的潜在治疗靶点。
癌症干细胞样细胞(CSC)是一种罕见的癌细胞亚群，分布在肿瘤微环境中，被认为是癌症发生、抵抗和复发的根本原因。选择性消除CSCs，可能会为某些类型的癌症提供潜在的治疗方法。慢性髓性白血病(CML)中的白血病干细胞(LSC)典型地源自造血干细胞(HSC)的转化，其由BCR-ABL融合癌基因启动。因此，CML可能代表了研究CSC生物学的简化和常规范式。
BCR-ABL的编码产物是一种酪氨酸激酶，它可以使底物磷酸化，从而有效地将HSCs转化为LSCs。酪氨酸激酶抑制剂(TKI)甲磺酸伊马替尼的开发彻底改变了CML患者的治疗方法，并大大提高了他们的生存率和生活质量。如果给予第二代或第三代口服TKI（例如，尼罗替尼、达沙替尼和波纳替尼），BCR-ABL点突变（例如GE、QH、YH、EK/V和TI）的CML个体对伊马替尼耐药（22%至55%的耐药病例）仍可实现长期缓解。然而，TKI不能治愈CML，因为它们不能消除疾病的根本原因（即BCR-ABL）。此外，由于涉及复杂的机制，包括LSC的持续存在，死亡风险仍然存在。
LSCs具有CSCs的典型特征（例如，自我更新、有限分化和静止），因此可以诱导对TKIs的抗性和随后的CML复发。已经努力阐明LSC干性调节器的作用机制。例如，已经证明LSC受存活调节剂（例如，BCL-2和MCL-1）、HSC发育相关调节剂（例如，Wnt/β-连环蛋白和Hedgehog信号通路）、代谢调节剂（例如，BCAT1和ALOX5）、转录因子（TF；例如c-Myc和p53）和表观遗传催化酶（例如蛋白质精氨酸甲基转移酶5[PRMT5]、zeste同源物2和sirtuin1)的增强子。
干性本质上由TF调节，其中大部分是作用于精氨酸或赖氨酸残基的基于蛋白质的表观遗传的下游分子。PRMT催化组蛋白尾部或其他底物蛋白的精氨酸残基的单甲基化和不对称或对称二甲基化。PRMT5通过激活Wnt/β-catenin通路促进CMLLSCs的存活和自我更新。此外，PRMT4是混合谱系白血病(MLL)-AF9驱动的急性髓细胞白血病的启动所必需的。因此，PRMT家族成员有望成为LSC内推定的治疗靶点。然而，PRMT7在维持LSC中的关键作用尚不清楚。
文章模式图（图源自CellMetabolism）
只有PRMT7可以催化单甲基精氨酸，可能赋予PRMT7在LSCs中相对于PRMT家族其他成员的某些功能独特性。PRMT7促进乳腺癌和肾细胞癌的上皮间质转化和肿瘤发生。在这里，假设PRMT7调节LSC的维持。
该研究使用遗传和药理学方法验证了这一假设，包括开发和测试PRMT7的特异性小分子抑制剂JS。体内和体外实验结果表明，PRMT7的缺失消除了LSC，而不影响正常的HSC。从机制上讲，PRMT7对甘氨酸代谢进行了重新编程，以调节决定LSC命运的途径开关。研究结果表明，蛋白质精氨酸甲基化在维持CSC中调节甘氨酸代谢，并且PRMT7可能代表一个有价值的治疗靶点，用于根除CML中的LSC，同时避免健康HSC的命运。
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